賓漢姆頓大學(xué)饒思圓、汪前彬《自然·通訊》：控制聚合物無(wú)定形-結晶轉變技術(shù)，實(shí)現水凝膠微觀(guān)集成！
發(fā)表時(shí)間 ：2024-04-29
作者 ：高分子科學(xué)前沿
來(lái)源 ：高分子科學(xué)前沿
北京時(shí)間4月26日，美國紐約州立大學(xué)賓漢姆頓大學(xué)饒思圓實(shí)驗室和汪前彬實(shí)驗室在《自然通訊》（Nature Communications）發(fā)表了題為“Control of polymers’ amorphous-crystalline transition enables miniaturization and multifunctional integration for hydrogel bioelectronics”的研究論文。
由于其高彈性和低楊氏模量，柔性材料能夠適應神經(jīng)組織的生理環(huán)境并減少對神經(jīng)組織的損傷，從而使外部設備能夠與神經(jīng)系統建立良好的連接。諸如聚二甲基硅氧烷（PDMS）、環(huán)烯烴共聚物（COCE）和水凝膠等彈性聚合物已被廣泛應用于神經(jīng)刺激、電生理記錄、藥物傳遞和神經(jīng)遞質(zhì)檢測。然而，這些設備中的微結構通常只限于二維，且依賴(lài)于復雜的制造技術(shù)，如光刻和微型打印。另一種制備方法——熱拉伸法，允許多功能聚合物纖維由大到小地集成，這需要匹配材料屬性，如玻璃轉變溫度、熔點(diǎn)以及熱膨脹系數。但高溫工藝限制了聚合物的選擇，尤其是那些用于生物電子設備的高含水量聚合物。為了更好地適應神經(jīng)系統，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種多功能水凝膠生物電子設備。研究團隊提出了一個(gè)設計，即通過(guò)控制半結晶水凝膠的無(wú)定形-結晶轉變來(lái)限制聚合物鏈在其納米晶體結構中的擴張，從而使水凝膠在水合狀態(tài)下保持其設計的體積。研究團隊開(kāi)發(fā)了一套交聯(lián)化學(xué)反應和微制造過(guò)程來(lái)控制聚乙烯醇（PVA）水凝膠中聚合物晶體領(lǐng)域的生長(cháng)。在生理條件下（pH 6–8，37°C）的水合狀態(tài)中始終能夠實(shí)現穩定且可調的體積減少。通過(guò)酸化處理以影響聚合物鏈的相互作用，并引入四乙基硅酸酯（TEOS）和戊二醛（GA）作為雙重交聯(lián)劑，有效地控制了聚合物的晶體（約3.5nm）并增加了水凝膠的折射率。通過(guò)拉伸變形進(jìn)一步誘導了納米晶體的定向，從而促進(jìn)了納米尺度的各向異性結構的生成。這種控制變質(zhì)聚合物無(wú)定形-結晶轉變（COMPACT）策略使得水合狀態(tài)下水凝膠纖維的直徑減少了79.7%，同時(shí)保持了高延展性（139.3-169.2%）、相對較低的彈性模量（2.8–9.3 MPa）和低彎曲剛度（4.6±1.4 N/m）。利用此技術(shù)，研究者能夠將水凝膠電極和光纖集成到微米級別，并且這些光纖可用于在小鼠的自由行為學(xué)活動(dòng)中從深部腦區傳遞和收集光信號，集成的光纖和電極可用于光遺傳學(xué)刺激和電信號的采集。
為了進(jìn)一步探索PVA水凝膠的可控微型化特性，并保留其有益特性，研究者通過(guò)控制變質(zhì)聚合物的無(wú)定形-結晶轉變來(lái)設計制造方法，主要包括：(i) 使用多種交聯(lián)劑進(jìn)行聚合物鏈的折疊和固定；(ii) 干預水凝膠基質(zhì)中分子間鏈的相互作用；(iii) 誘導納米晶體領(lǐng)域的有序生長(cháng)。研究團隊采用COMPACT策略，遵循三個(gè)主要步驟來(lái)控制單個(gè)聚合物鏈的折疊、聚合物鏈網(wǎng)絡(luò )的相互作用以及納米晶體的生長(cháng)。首先，通過(guò)均質(zhì)化過(guò)程在PVA溶液中引入TEOS的水解（見(jiàn)圖1a），然后加入了通用交聯(lián)劑GA。通過(guò)選擇兩種交聯(lián)劑的組合，既可以通過(guò)共價(jià)鍵控制聚合物鏈的移動(dòng)性，也可以調節水凝膠的折射率。接著(zhù)，研究者通過(guò)酸化處理促進(jìn)了水凝膠中分子間鏈的相互作用。為了驗證COMPACT策略是否能在水合狀態(tài)下保持水凝膠的體積收縮，研究團隊接下來(lái)檢測了交聯(lián)水凝膠在原始、干燥和重新水合狀態(tài)下的尺寸和水分比例（見(jiàn)圖1b-e）。圖1 COMPACT水凝膠微觀(guān)集成的結構設計利用COMPACT技術(shù)實(shí)現的水合狀態(tài)下水凝膠的尺寸縮減，研究者開(kāi)發(fā)了一系列具有可控直徑和可調光學(xué)及機械屬性的水凝膠纖維。通過(guò)改變無(wú)機交聯(lián)劑（TEOS）的含量、進(jìn)行酸化處理和施加外部機械拉伸，研究者繪制了一個(gè)全面的收縮圖（見(jiàn)圖2a）。通常情況下，增加交聯(lián)劑的交聯(lián)密度會(huì )使得聚合物鏈更加不易拉伸，并在水合時(shí)減小尺寸。酸化處理顯著(zhù)提高了不同交聯(lián)密度下的收縮百分比，而機械靜態(tài)拉伸則進(jìn)一步縮小了水凝膠纖維的直徑（79.7 ± 2.3%）。為了將COMPACT技術(shù)融入實(shí)用的模具制造過(guò)程，研究者測試了使用不同尺寸硅模具制造的一系列水凝膠纖維（圖2b）。不受模具大小限制，所有COMPACT水凝膠纖維的直徑均縮小超過(guò)79%，與收縮圖（圖2a）保持一致。例如，使用內徑為300μm的硅模具，制造了直徑為80 ± 4 微米的細水凝膠纖維。此外，通過(guò)COMPACT技術(shù)，這些水凝膠還實(shí)現了高折射率（圖2c）、低楊氏模量、高拉伸性（圖2d）和低彎曲剛度（圖2e）。在模擬生理環(huán)境的體外測試中，COMPACT水凝膠展示了良好的微縮穩定性（圖2f）和生物相容性（圖2g）。圖2 COMPACT水凝膠可調控的不同性質(zhì)通過(guò)利用COMPACT技術(shù)精確控制水凝膠的折射率，研究者開(kāi)發(fā)了具有顯著(zhù)折射率對比的光纖-包層水凝膠纖維（ncore?= 1.40, ncladding?= 1.34）。為了驗證這些水凝膠纖維在生物體內光學(xué)傳輸的有效性，研究者在小鼠深部腦區（VTA）注射含遺傳編碼的鈣指示劑（hSyn::GCaMP6s）的腺相關(guān)病毒（AAV），隨后植入了COMPACT光纖。他們使用fiber photometry系統收集鈣指示劑的熒光變化（見(jiàn)圖3e和g）。通過(guò)DeepLabCut無(wú)標記姿態(tài)估計和自定義的MATLAB算法，分析小鼠社交互動(dòng)，發(fā)現鈣指示劑的熒光強度的增加與小鼠社交互動(dòng)時(shí)期密切相關(guān)（圖3f和h）。這種光纖技術(shù)將細胞層面的神經(jīng)活動(dòng)與系統神經(jīng)科學(xué)行為評估相結合，為探索神經(jīng)回路與行為之間的因果關(guān)系提供了重要工具，對神經(jīng)科學(xué)研究具有重要的價(jià)值。圖3 COMPACT水凝膠可光纖用于小鼠社交行為中的光傳導和記錄水凝膠的網(wǎng)絡(luò )結構可以整合各種納米級材料，不僅擴展了其功能性，同時(shí)還保持了良好的可拉伸性。為了增強水凝膠神經(jīng)探針在電記錄方面的功能，研究者在水凝膠交聯(lián)過(guò)程中加入了導電的碳納米管（CNTs）。通過(guò)酸化處理促進(jìn)聚合物鏈之間的相互作用，并通過(guò)機械拉伸幫助CNTs納入聚合物網(wǎng)絡(luò )中，確保其與PVA鏈的緊密纏繞，形成了一個(gè)具有良好電導性的連續網(wǎng)絡(luò )。為了驗證CNTs-PVA水凝膠電極在體內電生理記錄的有效性，研究者將這些電極植入小鼠的VTA區，記錄了在持續麻醉下小鼠的神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)（見(jiàn)圖4g-i），并在主成分分析（PCA）中發(fā)現了一個(gè)明顯的尖峰群。這些尖峰活動(dòng)的信噪比（SNR）約為3.73，波形具有重復性。在水凝膠微型化的過(guò)程中，COMPACT策略為多組件集成提供了可能。由于具有不同折射率的核-包層結構確保了光纖心中的光傳輸，研究者在包層中集成了兩個(gè)CNTs水凝膠電極，并以COMPACT水凝膠為核心（見(jiàn)圖4j）。一種名為光電極的水凝膠光電設備（圖4k），旨在實(shí)現光學(xué)調制與電生理記錄的同步進(jìn)行。在轉基因Thy1::ChR2-EYFP小鼠中，通過(guò)水凝膠光纖傳遞的藍光脈沖（波長(cháng)=473nm，0.5Hz，脈寬50ms，10mW/mm2）一致地激活了VTA中表達ChR2的神經(jīng)元，而神經(jīng)電信號則通過(guò)CNTs-PVA水凝膠電極收集（圖4l-m）。光學(xué)誘發(fā)的電位在植入后10周內與光刺激的開(kāi)始時(shí)間一致地被重復捕獲（圖4n, o）。這種同時(shí)進(jìn)行雙向刺激和記錄的光學(xué)與電學(xué)模式為研究大腦功能提供了一種全面的方法。圖3 COMPACT水凝膠微觀(guān)集成生物電子器件總而言之COMPACT策略是一種自下而上的方法，通過(guò)調整聚合物的無(wú)定形-結晶轉變來(lái)創(chuàng )建微結構水凝膠生物電子器件。這種方法提供了一種可擴展、可控的制造工藝，用于生產(chǎn)微結構水凝膠纖維，適用于與小鼠行為實(shí)驗同步的神經(jīng)調制和記錄。COMPACT水凝膠將高長(cháng)寬比的納米材料整合到聚合物基質(zhì)中，提高了電導率，同時(shí)保持粘彈性屬性。這些水凝膠優(yōu)于傳統的軟生物電子器件制造方法，如光刻，提供了一種經(jīng)濟有效且高效的解決方案，而無(wú)需先進(jìn)的設施。通過(guò)這種技術(shù)開(kāi)發(fā)的多功能水凝膠神經(jīng)探針支持雙向光學(xué)記錄和與神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)的電記錄，這些活動(dòng)由小鼠中的光觸發(fā)。通過(guò)整合微流控通道等功能，可以增加藥物傳遞等附加功能，擴展這些生物電子器件的能力。這種策略不僅簡(jiǎn)化了軟材料的制造過(guò)程，還促進(jìn)了多個(gè)功能組件在單個(gè)設備中的整合，提高了功能界面的密度，并能全面探索復雜的生物系統。這項工作的第一作者為紐約州立大學(xué)賓漢頓分校黃思喆，紐約州立大學(xué)賓漢姆頓大學(xué)饒思圓和汪前彬教授。
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